“Assalire alle spalle” il cancro per combatterlo.Gli esperti della californiana "Wellspring Biosciences" ritengono che sia questa la strada da seguire per colpire i tumori con mutazioni nel gene KRAS. In uno studio pubblicato sulla rivista "Cancer Discovery", i ricercatori statunitensi descrivono la nuova molecola ARS-853, un inibitore selettivo della forma mutata di KRAS, ovvero G12C, in grado di attaccarlo nel suo stato “dormiente”, legato al GDP. In tal modo si riuscirebbe ad impedirne l'attivazione. ARS-853 sarebbe quindi in grado di bloccare la via di segnalazione, responsabile della progressione tumorale.
L’oncogene RAS, un bersaglio inattaccabile
Le proteine RAS appartengono alla classe delle piccole GTPasi, degli interruttori molecolari “accesi” (quindi attivi) se legati al GTP e “spenti” (quindi inattivi) se legati al GDP, responsabili della trasmissione di segnali all'interno delle cellule. Poiché questi segnali inducono crescita e divisione cellulare, un segnale RAS iperattivo, in ultima analisi, può portare al cancro.
Una forma mutata e iperattivata del gene RAS venne identificata per la prima volta in cellule tumorali umane nel lontano 1982. Da allora sono stati scoperti numerosi altri oncogeni responsabili della progressione tumorale, e per gran parte di questi sono stati realizzati deifarmaci in grado di inibirli, favorendo così la regressione del cancro.
Purtroppo però, dalla lista degli oncogeni efficacemente bersagliati, RAS, il primo ad essere stato identificato e il più comune nei tumori umani, risulta assente. Ad oggi, mutazioni iperattivanti derivanti da questa proteina si riscontrano nel 30% dei tumori, e la frequenza di mutazione aumenta nelle forme più letali della malattia quali pancreas, colon e polmone.
Tuttavia, nonostante più di tre decenni di sforzi da parte del mondo accademico e dell’industria farmaceutica, non è stato ancora approvato nessun medicinale in grado di inibire RAS, creando la percezione diffusa che sia un bersaglio inattaccabile.
L’inversione di tendenza
La recente scoperta di una nuova tasca allosterica nella proteina KRAS, esposta soltanto nello stato di legame al GDP, ha riacceso l’interesse nello sviluppo di nuovi inibitori selettivi e terapie antitumorali verso questa proteina.
I ricercatori della "Wellspring Biosciences" hanno sfruttato questo inaspettato “tallone d’achille”, dimostrando che la mutazione KRAS (G12C) genera uno stato “ipereccitabile” (in grado di ciclare più rapidamente tra GDP e GTP), piuttosto che “staticamente attivo” (costantemente legato al GTP). Di conseguenza, mirare alla forma inattiva costituirebbe un nuovo e promettente approccio terapeutico.
Gli esperti hanno sviluppato il composto ARS-853, in grado di agire efficacemente sulle cellule tumorali umane, anche a basse dosi, in maniera selettiva sulla forma mutata KRAS (G12C). Questa molecola potrebbe rappresentare, pertanto, un innovativo farmaco antitumorale. Ad oggi, tale composto è stato validato esclusivamente "in vitro" e ulteriori studi e ottimizzazioni saranno necessari per sviluppare un medicinale adatto anche per la sperimentazione"in vivo". Questa ricerca rappresenta il primo passo verso la strada dell’inibizione efficace di KRAS, per il trattamento di pazienti fino ad oggi ritenuti incurabili.
