Una ricerca coordinata da Joan Massagué, Direttore dell’istituto Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ha portato ad una rivoluzionaria conclusione circa la genesi delle metastasi tumorali. La loro formazione non dovrebbe essere una conseguenza di qualche mutazione genetica delle cellule del tumore primario, come finora ritenuto, ma piuttosto potrebbe essere dovuta ad una riattivazione di cellule tumorali, dentro il tumore primario, di geni deputati alla rigenerazione cellulare. Le stesse che si riattivano in presenza di una ferita al fine della sua cicatrizzazione.

Metastasi, il nemico da combattere

Il 90% dei decessi per tumore è dovuto alla formazione di metastasi. Cellule tumorali che si distaccano dal tumore primario e che, attraverso il sistema circolatorio (sanguigno e linfatico), superando una serie di barriere, vanno a colonizzare altri tessuti e organi distanti, con effetti nefasti. È bene precisare, inoltre, che questo non è un processo banale, infatti solo l’1% delle cellule distaccate dal tumore riesce effettivamente a colonizzare nuovi tessuti e a generare delle metastasi.

Tutto questo è stato ampiamente descritto negli anni, ma questo fenomeno finora è stato sempre associato a delle mutazioni genetiche delle cellule del tumore primario. Ora invece i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York sono giunti alla conclusione che il meccanismo alla base della formazione delle metastasi potrebbe essere lo stesso che si attiva per la rigenerazione di una ferita.

Solo che, nel caso del tumore, questo andrebbe ad attivare un meccanismo che favorisce la formazione delle metastasi.

Già negli anni '80, il ricercatore Harold Dvorak aveva definito i tumori "ferite che non guariscono". Questi nuovi risultati hanno svelato il processo che si attiva - a livello cellulare e molecolare - per favorire l’insorgenza di una metastasi. Come dire, a distanza di quarant’anni, possiamo ora dire che quella di Dvorak non era solo una metafora ma corrispondeva letteralmente al vero!

Come ha dichiarato Karuna Ganesh, prima autrice del lavoro pubblicato su Nature Cancer: “La metastasi non è altro che la guarigione di una ferita andata male”. Ma cosa ci sta alla base di questo meccanismo? Si tratta dell’espressione della proteina L1CAM (L1 cell adhesion molecule), una molecola deputata appunto alla rigenerazione dei tessuti. In studi precedenti era stato già osservato che l’espressione di L1CAM fosse una componente essenziale per la diffusione delle cellule di tumori come quello al seno, al polmone, al rene e al colon-retto, verso altri organi, in particolare il cervello, il polmone, il fegato e le ossa.

Evidenza sperimentale

I tessuti sani normali in genere non producono L1CAM, ma lo fanno spesso i tumori in uno stadio avanzato. Ciò che scatena esattamente l'espressione di L1CAM è stato finora un mistero. Quello che adesso è stato osservato è che le cellule progenitrici le metastasi, nella fase di distacco dal tumore primario, usano proprio L1CAM per aderire alla superficie dei capillari e diffondersi. In pratica, queste cellule acquisiscono le stesse proprietà delle cellule staminali rigenerative.

Per poter dimostrare questa ipotesi i ricercatori hanno fatto crescere in provetta delle cellule metastatiche del colon-retto.

Quello che hanno osservato è che era sufficiente separare queste cellule per attivare la produzione di L1CAM. È quanto succede in presenza di una ferita, quando le cellule interessate dalla lesione producono L1CAM al fine di rigenerare il tessuto lacerato. Quindi, piuttosto che una mutazione genetica, alla base delle metastasi ci sarebbe un comune meccanismo cellulare fisiologico.

Altra evidenza è che bloccando L1CAM non si arresta lo sviluppo del tumore primario, mentre si blocca la formazione delle metastasi. Questo lascia ipotizzare che le cellule staminali del tumore primario, finora considerate responsabili delle metastasi, non hanno alcun ruolo in questo processo.

Questo non vuol dire che i farmaci fin qui studiati non siano più efficaci, piuttosto che questa scoperta può aprire una nuova frontiera nello sviluppo degli antitumorali. Perché, come abbiamo detto prima, visto che il 90% delle morti per tumore sono dovute proprio alle metastasi, comprendendo meglio il meccanismo con cui queste si formano, sarà sufficiente bloccare la loro formazione – ad esempio con degli anticorpi anti-L1CAM, per segnare un altro importante passo avanti nella lotta contro i tumori.

L’ipotesi degli anticorpi specifici per L1CAM è stata già esplorata dal gruppo di Massagué e i risultati ottenuti sugli animali in laboratorio hanno già dato i primi riscontri altamente positivi.

Non ci resta quindi il passaggio alla sperimentazione clinica per trovare una conferma a questa rivoluzionaria scoperta. E una speranza per i tanti pazienti di oggi e di domani.

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