Sul fronte dell’ipercolesterolemia, soprattutto nelle forme refrattarie alle comuni terapie, nell’ultimo anno sono arrivati gli anticorpi monoclonali che bloccano selettivamente l’enzima PCSK9 coinvolto nel metabolismo del recettore LDL. Ora la ricerca ha fatto un ulteriore passo avanti, ovvero usare una forma coniugata di RNA interference (RNAi)-GalNAc per inibire, nel fegato, la sintesi di PCSK9. Questo nuovo farmaco è stato sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals e The Medicines Company.
L’ipercolesterolemia e il PCSK9
Per decenni i livelli elevati di Colesterolo nel sangue sono stati contrastati con le statine e/o ezetimibe.
Con enormi successi sia per le aziende farmaceutiche che per la Salute pubblica. Tuttavia alcuni pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, o naturalmente refrattari, o per ipersensibilità verso i farmaci in uso, o per lo sviluppo di forme di resistenza alle statine, restavano fuori da questi benefici. Si stima che in Europa oltre il 60% dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare e l’80% di quelli a rischio elevatissimo non riescono a controllare i livelli di colesterolo con le comuni terapie a base di statine.
Nel 1999 è stato scoperto il ruolo fondamentale di un enzima, il PCSK9 - proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9, presente sulla superficie delle cellule epatiche e coinvolto nel metabolismo della componente “cattiva” del colesterolo, le LDL.
L’uso di anticorpi monoclonali anti-PCSK9 può portare ad una riduzione dei livelli di colesterolo fino al 75% mediante una migliorata capacità del fegato a metabolizzare le LDL in circolo. Tale riduzione porta ad una regressione delle placche aterosclerotiche con evidenti vantaggi per la salute. Sono sufficienti uno-due iniezioni al mese.
Finora sono stati approvati due anticorpi anti-PCSK9, Evolocumab (Repatha; Amgen) e Alirocumab (Praluen; Sanofi-Regeneron), da quest’anno entrambi disponibili anche in Italia. Altri anticorpi monoclonali sono in sperimentazione clinica. Avendo compreso l’importanza di questo target biologico per il controllo dell’ipercolesterolemia, la ricerca ha fatto un passo avanti: piuttosto che bloccare l’enzima si è cercato di bloccare la sua sintesi.
Mediante l’uso di frammenti di RNA.
RNA interference per bloccare PCSK9
Inclisiran è una nuova terapia sperimentale a base di RNA interference (RNAi) GalNAc-coniugata. L’obiettivo rimane lo stesso, il PCSK9, ma in questo caso si utilizza un frammento di RNA per bloccare la sua sintesi. E' stato così sviluppato un prodotto nato dalla collaborazione tra Alnylam Pharmaceuticals e The Medicines Company. I primi risultati della sperimentazione clinica di Fase II (ORION-1) sono stati presentati a Barcellona, in Spagna, in occasione del Congresso annuale della European Society of Cardiology (ESC), dal 26 al 30 agosto scorsi.
Lo studio ha coinvolto 512 pazienti affetti da ipercolesterolemia, con elevati livelli di LDL-C, e refrattari ai comuni farmaci ipocolesterolemizzanti, anche se somministrati a dosi elevate.
A questi pazienti è stato somministrato sottocute una o più dose di Inclisiran, in doppio cieco verso placebo. Al dosaggio di 300 mg, somministrati inizialmente e dopo tre mesi, la riduzione di LDL-C è stata del 56% dopo 5 mesi e del 51% dopo 6 mesi. Il farmaco è risultato assolutamente ben tollerato.
Dopo questi risultati estremamente incoraggianti, prima della registrazione del farmaco, l’ultimo step è lo studio clinico di Fase III dove il farmaco verrà somministrato ad un dosaggio di 300 mg, il giorno 1 e dopo 90 giorni. Seguiranno dosi di mantenimento ogni 6 mesi, sempre di 300 mg. Un deciso vantaggio rispetto agli anticorpi monoclonali che richiedono 1-2 somministrazioni al mese.
La scoperta che piccole molecole di RNA (acido ribonucleico) potessero silenziare i geni, ha fruttato ai due scopritore, Craig Mello e Andrew Fire, il premio Nobel nel 2006.
Inizialmente questa scoperta era stata immaginata utile per bloccare l’attività di alcuni geni (pezzi di DNA) che erano alla base di malattia a causa della produzione di proteine dannose o tossiche. Inclisiran nasce invece dall’idea di silenziare il DNA che codifica per una normale proteina, il PCSK9, ma che in condizioni di ipercolesterolemia può essere utile bloccarlo. I primi risultati furono pubblicati già ad aprile di quest’anno su The New England Journal of Medicine da K. K. Ray, e collaboratori.
