Per oltre un secolo, la malattia di alzheimer è stata considerata irreversibile. Di conseguenza, la maggior parte della ricerca scientifica si è concentrata sulla prevenzione o sul rallentamento della progressione della malattia, piuttosto che su un vero recupero delle funzioni cognitive. Nonostante ingenti investimenti e decenni di studi, finora nessun farmaco è stato testato con l’obiettivo esplicito di invertire i danni cerebrali e ripristinare le capacità compromesse.
Un nuovo studio condotto da un team di ricercatori della University Hospitals, della Case Western Reserve University e del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center mette ora in discussione questo paradigma consolidato.
La ricerca, guidata da Kalyani Chaubey e pubblicata su Cell Reports Medicine, suggerisce che anche un cervello già gravemente colpito dall’Alzheimer potrebbe, in determinate condizioni, recuperare struttura e funzione.
Il ruolo chiave dell’energia utilizzata dai neuroni
Al centro dello studio c’è una molecola fondamentale per il metabolismo cellulare: il NAD+, un cofattore essenziale per la produzione di energia e per numerosi processi di riparazione e sopravvivenza delle cellule. I livelli di NAD+ diminuiscono naturalmente con l’età in tutto l’organismo, compreso il cervello. Quando questo equilibrio energetico viene meno, le cellule faticano a svolgere le loro funzioni vitali.
I ricercatori hanno osservato che nei cervelli di persone affette da Alzheimer il calo di NAD+ è particolarmente marcato.
Lo stesso fenomeno è stato riscontrato in diversi modelli animali della malattia. Questi dati suggeriscono che la perdita di equilibrio energetico non sia solo una conseguenza dell’Alzheimer, ma uno dei principali fattori che ne guidano la progressione.
Due modelli di Alzheimer e un risultato sorprendente
Per studiare il problema in modo approfondito, il team ha utilizzato due modelli murini di Alzheimer distinti: uno basato su mutazioni genetiche che alterano il metabolismo dell’amiloide, e un altro legato a una mutazione della proteina tau. Entrambi i modelli sviluppano alterazioni cerebrali simili a quelle osservate negli esseri umani, tra cui neuroinfiammazione, degenerazione degli assoni, compromissione della barriera ematoencefalica, ridotta neurogenesi ippocampale e gravi deficit cognitivi.
Dopo aver confermato il drastico calo di NAD+ nel cervello, i ricercatori hanno testato due strategie: prevenire la perdita di NAD+ prima dell’insorgenza della malattia e ripristinarne l’equilibrio in una fase avanzata. Per farlo hanno utilizzato un composto farmacologico, chiamato P7C3-A20, sviluppato nel laboratorio di Andrew A. Pieper.
I risultati sono stati definiti “sorprendenti” dagli stessi autori. Non solo il mantenimento dell’equilibrio energetico ha impedito lo sviluppo della patologia nei topi a rischio, ma il trattamento avviato tardivamente ha anche consentito di invertire le principali alterazioni cerebrali e di ripristinare completamente le funzioni cognitive in animali con Alzheimer avanzato.
Un segnale misurabile di inversione della malattia
Il recupero è stato accompagnato dalla normalizzazione dei livelli ematici della proteina tau fosforilata 217, un biomarcatore recentemente approvato anche in ambito clinico per la diagnosi dell’Alzheimer. Questo dato fornisce un’ulteriore conferma biologica del possibile processo di inversione della patologia e indica un potenziale strumento di monitoraggio per futuri studi clinici.
«Ripristinare l’equilibrio energetico del cervello ha portato a un recupero strutturale e funzionale in due modelli animali molto diversi», ha spiegato Andrew A. Pieper, autore senior dello studio. «Questo rafforza l’idea che intervenire sul metabolismo energetico possa rappresentare una strategia promettente anche per i pazienti».
Prudenza e prospettive future
Gli autori sottolineano che i comuni integratori di precursori del NAD+ disponibili senza prescrizione non sono equivalenti all’approccio utilizzato nello studio e, in alcuni casi, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati. Il farmaco testato, invece, sembra agire mantenendo l’equilibrio fisiologico del NAD+ senza portarlo a livelli eccessivi.
Sebbene i risultati siano limitati ai modelli animali, lo studio apre una prospettiva nuova e finora poco esplorata: l’idea che l’Alzheimer non sia necessariamente una condanna irreversibile. Il prossimo passo sarà verificare se questi effetti possano essere replicati in studi clinici sull’uomo, già in fase di pianificazione.
«Il messaggio chiave è di cauta speranza», conclude Pieper. «In determinate condizioni, il cervello danneggiato potrebbe essere in grado di ripararsi e recuperare funzione. Ora è fondamentale capire se e come questo approccio possa tradursi in un beneficio reale per i pazienti».
