Per poter sopravvivere e replicarsi, le cellule neoplastiche hanno bisogno di molti più acidi nucleici rispetto alle cellule normali. La replicazione prevede che le cellule vadano incontro ad una fase definita “sintesi proteica”, durante la quale un certo numero di proteine non si ripiega correttamente, ossia non assume la configurazione morfologica che gli permette di essere funzionanti. Di conseguenza queste proteine, che oltre a non funzionare sono dannose per la cellula, vengono ripiegate nuovamente, e durante questa fase il sistema UPR rallenta tutto il processo di sintesi per permettere il recupero delle proteine danneggiate.
Tutto ciò avviene fisiologicamente in tutte le cellule sane in replicazione.
L’adattamento del tumore
Le cellule neoplastiche però, hanno acquisito la capacità di utilizzare il sistema UPR per gestire l’accumulo di proteine mal ripiegate (molto abbondanti nelle cellule tumorali) e poter quindi sopravvivere in condizioni sfavorevoli a qualsiasi cellula normale.
Questo metodo di adattamento è stato osservato più volte studiando i tumori. Alan Diehl, professore presso la facoltà di Medicina del Sud Carolina, afferma: “Quello che il tumore tenta di fare è di sfruttare un meccanismo proprio della cellula per favorire la propria sopravvivenza”.
La scoperta
I ricercatori durante un esperimento hanno utilizzato delle sostanze per attivare dall’esterno il sistema UPR in cellule di osteosarcoma.
Non appena attivato il sistema, gli studiosi hanno notato un aumento del fattore di trascrizione Bmal1, la cui concentrazione è normalmente regolata dal ritmo circadiano (raggiunge il picco nella fase di buio). A sua volta Bmal1 regola la trascrizione di geni coinvolti nel mantenimento del ritmo circadiano. Attivando UPR i livelli di Bmal1 rimanevano bassi sia nelle ore di luce che in quelle di buio, sfasando completamente l’espressione degli altri geni regolatori, mentre la disattivazione di UPR lasciava inalterato Bmal1.
Alla luce di questa scoperta, è stato osservato che i pazienti affetti da tumore al seno o ai polmoni sopravvivevano più a lungo con alti livelli di Bmal1. Nei tumori causati da mutazione dell’oncogene Myc, il sistema UPR attivato causa un abbassamento della concentrazione di Bmal1, e favorisce la crescita e la sopravvivenza del tumore.
Infatti le cellule neoplastiche perdono il loro ritmo circadiano, laddove una cellula normale l’avrebbe mantenuto. Al contrario, alti livelli di Bmal1 lasciano inalterato UPR, così da permettere alla sintesi proteica di continuare normalmente, condizione sfavorevole per la cellula tumorale. Ecco come Il tumore altera il ritmo circadiano regolando la sintesi proteica tramite Bmal1.
I ricercatori stanno applicando questa intuizione, mettendo a punto dei farmaci a rilascio graduale, in modo che, la somministrazione in un determinato momento della giornata, sarà responsabile della massima efficacia sul tumore e di una minore tossicità sui tessuti sani.
