ADC è l’acronimo di Antibody Drug Conjugate, ovvero una classe di farmaci nati dalla combinazione di molecole citotossiche legate a degli anticorpi che si legano selettivamente a specifici target biologici. Nonostante anni di ricerche, fino all’estate del 2017 gli ADC approvati da FDA, e disponibili in commercio, erano solo due, Adcetris (Seattle Genetics) e Kadcyla (Genetech/Roche). In seguito, è arrivato l’ok per altri ADC fino all’ultima approvazione, Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan-nxk), l’ADC sviluppato da Daiichi Sankyo / AstraZeneca, specifico per i tumori HER2 positivi.

Efficace nel 60% dei tumori inoperabili

L'approvazione di Enhertu arriva dopo aver analizzato i risultati di uno studio clinico di Fase 2 (Destiny-Breast01) condotto su 184 pazienti donne, con carcinoma mammario HER2 positivo, inoperabili e già trattati con altre terapie; in alcuni casi, fino a 17 altre terapie. A queste pazienti ogni tre settimane è stato somministrato Enhertu (5,4 mg/kg), in monoterapia. Complessivamente, ha risposto positivamente alla terapia il 60,3% dei casi. Un dato davvero importante se si considera che queste pazienti erano inoperabili e avevano già ricevuto altre terapie che avevano fallito.

Nel periodo di trattamento con Enhertu, alle donne viene fortemente sconsigliato di andare incontro ad una gravidanza. Inoltre, il farmaco può causare diversi disturbi, tipici delle chemioterapie, come nausea, vomito, affaticamento, alopecia, costipazione, riduzione dell’appetito, anemia e altri effetti indesiderati.

Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki; DS-8201), è la combinazione tra trastuzumab, un anticorpo umano che riconosce il recettore del fattore di crescita epidermico 2 (HER2), e un inibitore della topoisomerasi I (una camptotecina), mediante un linker peptidico idrolizzabile.

Tutti questi dati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer”, primo autore Shanu Modi.

Dal 1998, anno di approvazione di Herceptin (trastuzumab), nel contrasto al carcinoma mammario HER2-positivo sono stati compiuti molti progressi. HER2 è un recettore, fattore di crescita epidermico umano che promuove la crescita delle cellule tumorali.

Parliamo di circa il 20% di tutti i tumori al seno.

Gli altri ADC approvati

Adcetris (brentuximab vedotin; Seattle Genetics) è stato approvato nel 2016 per il trattamento di pazienti adulti con neoplasie ematologiche come il linfoma anaplastico a grandi cellule e il linfoma di Hodgkin, nelle forme CD30+. Nello stesso anno è stato approvato il Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine; Roche), indicato in monoterapia nel trattamento del cancro alla mammella metastatico HER2+.

Nel 2017 furono approvati altri due ADC, Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin; Pfizer) per il trattamento di pazienti CD33+ con leucemia mieloide acuta.

Il secondo ADC fu Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin; Wyeth Pharm./Pfizer) nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta.

Nel 2019 sono stati approvati altri tre ADC, Padcev (Enfortumab Vedotin-ejfv; Astellas Pharma / Seattle Genetics), un anticorpo legato ad un inibitore dei microtubuli, indicato per il trattamento del carcinoma uroteliale avanzato o metastico. Il secondo ADC è stato Polivy (Polatuzumab Vedotin-piiq; Genentech/Roche), la combinazione tra l’anticorpo rituximab e un agente citotossico, la bendamustina. Indicato per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B.

E negli ultimi giorni, come abbiamo detto, è arrivato l’approvazione per Enhertu (Daiichi Sankyo/AstraZeneca) per il trattamento di tumori HER2+.

ADC (Antibody-Drug-Conjugate)

La combinazione tra un anticorpo, che lega selettivamente alcuni recettori presenti sulle cellule tumorali, e sostanze altamente tossiche (citotossici), è stata studiata per anni. L’idea che un anticorpo potesse agire da “cavallo di Troia”, portando dentro una cellula (quella tumorale) una sostanza tossica senza colpire le cellule sane intorno, è sembrata un’idea molto promettente.

In teoria. In pratica, ci sono voluti almeno 20 anni di ricerche per vedere approvati i primi farmaci ADC dagli Enti regolatori come EMA ed FDA.

Ovviamente sono farmaci il cui costo è molto elevato, per questo vengono considerati farmaci di seconda linea dopo che il paziente è stato già trattato con farmaci di prima linea.

Il prossimo convegno mondiale sugli ADC (10th Annual World ADC) è in programma a Londra tra il 2-5 marzo 2020.

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