I dati dello studio ORION-11, pubblicati lo scorso anno, evidenziavano come con due iniezioni l’anno di Inclisiran, un piccolo RNA interferente (siRNA), in 18 mesi i livelli di colesterolo-LDL si dimezzavano. Ora l’NHS, il National Health System britannico, ha comunicato che coordinerà un vasto studio clinico su 40 mila soggetti usando questo farmaco innovativo, a volte impropriamente chiamato “vaccino anti-ipercolesterolemia”. In caso di esito positivo, nella fase successiva lo studio coinvolgerà almeno 300 mila soggetti.
Inibitore della traduzione genica per PCSK9
Ci sono diversi approcci terapeutici per ridurre i livelli di “colesterolo cattivo” ovvero quello a bassa densità (LDL-C), associato a eventi cardiovascolari come ictus, infarto e aterosclerosi. Si va dalla riduzione dell’assorbimento a livello intestinale (es. ezetimibe), all’inibizione di un enzima epatico (HMG-CoA reduttasi) che riduce la sintesi endogena di colesterolo (es. statine), all’inibizione di PCSK9, una proteina di membrana che favorisce la riduzione dei livelli ematici di LDL-C (es. Evolocumab e Alirocumab) mediante degradazione negli epatociti, fibroblasti e macrofagi.
Ora sta imponendosi un nuovo approccio terapeutico: l’inibizione della traduzione del gene della proteina PCSK9.
Il farmaco in sperimentazione clinica è un frammento di RNA, un piccolo RNA interferente (siRNA). Il farmaco si chiama Inclisiran. Già a novembre dello scorso anno, al Congresso annuale dell'American Heart Association (AHA 2019) a Philadelphia furono presentati i risultati dello studio clinico ORION-11, in cui Inclisiran veniva considerato una “breakthrough therapy” nell'ipercolesterolemia.
Nello studio ORION-11 erano stati coinvolti oltre 1.600 pazienti (età media 65 anni, 72% uomini) già affetti - o ad alto rischio - da malattia cardiovascolare aterosclerotica. Con due iniezioni l’anno (una ogni sei mesi) di Inclisiran, dopo 18 mesi i livelli di LDL-C si erano ridotti del 54%, per stabilizzarsi su una riduzione del 50%.
Ora il NHS ha comunicato che coordinerà un vasto studio clinico usando questo farmaco grazie ad un accordo siglato tra il Governo britannico e la Novartis, l'azienda produttrice del farmaco sperimentale. In realtà, Inclisiran è stato sviluppato inizialmente da The Medicines Company (USA), recentemente acquisita dalla multinazionale svizzera per 9,7 miliardi di dollari.
Lo studio programmato nel Regno Unito prevede la somministrazione, due volte all'anno, di questo farmaco anche a pazienti non responsivi alle statine. Dopo la prima fase, se i risultati saranno positivi, si passerà ad una coorte di almeno 300 mila soggetti. Il governo inglese sta promuovendo questo studio anche in chiave Brexit.
Annunciando che il governo promuoverà altri studi, con altri farmaci, collaborando con tutte le aziende che decideranno di condurli nel Regno Unito.
PCSK9
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) è una proteina di 692 aminoacidi, localizzata a livello delle membrane cellulari ed è in grado di legare i recettori LDL (LDL-R) sia a livello intracellulare, sia sulla superficie della membrana plasmatica degli epatociti. In altri termini, LDL si lega ad un LDL-R. Il complesso viene internalizzato nelle cellule dove LDL viene degradato mentre il recettore torna in superficie. Questo meccanismo assicura un certo numero di recettori LDL-R sulla superficie delle membrane cellulari in grado di captare dal circolo ematico il colesterolo “cattivo”.
La proteina PCSK9 è in grado di legarsi al LDL-R. Quando questo complesso (LDL/LDL-R/PCSK9) entra nella cellula insieme all’LDL si degrada anche il recettore. Riducendosi il numero di LDL-R sulle membrane si ha ipercolesterolemia. L’obiettivo quindi è bloccare PCSK9.
Sono stati già approvati due anticorpi anti-PCSK9, evolocumab (Repatha; Amgen) e alirocumab (Praluent; Regeneron/Sanofi) che stanno conquistando importanti fette di mercato. Questi, bloccando PCSK9 per il meccanismo appena descritto, fanno aumentare i recettori LDL-R. E quindi fanno abbassare LDL-C nel sangue.
Il nuovo farmaco, a base di RNA, agisce a monte impedendo l’espressione dell’RNA che codifica per la sintesi di PCSK9. Si tratta di un approccio innovativo per abbassare i livelli di colesterolo che, secondo gli esperti, è responsabile almeno del 20% degli eventi cardiovascolari.
Negli USA la domanda di registrazione è stata presentata a fine 2019 mentre in Unione Europea è prevista nei prossimi mesi. L’indicazione iniziale sarà la riduzione di LDL nelle tre popolazioni di pazienti arruolati negli studi clinici: con diagnosi di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD); ad alto rischio di ASCVD; e con ipercolesterolemia familiare.
