In onda, in America, dal 24 settembre 2015 al 19 maggio 2016, la dodicesima stagione di Grey's Anatomy è composta da 24 episodi. A partire da questa edizione Jason Wiston George (Ben Warren), Martin Henderson (Nathan Riggs) e Giacomo Gianniotti (Andrew DeLuca) vengono inseriti nel cast fisso del medical drama. Sara Ramirez, dopo ben 11 anni come interprete di Callie Torres, abbandona definitivamente la serie.
Meredith Grey conosce Nathan Riggs dopo la morte di Derek
La dodicesima stagione di Grey's Anatomy porta in scena il lento percorso di rinascita della protagonista dopo la morte di Derek Shepherd.
Convinta a iniziare una nuova vita, Meredith Grey si trasferisce infatti nella vecchia casa della madre insieme alla sorella Maggie Pierce e alla cognata Amelia Shepherd. La tranquillità della donna è tuttavia sconvolta dall'arrivo della nuova fidanzata di Callie Torres: Penny Blake, ossia la dottoressa che comunicò a Meredith la morte del marito. Dopo esser diventata primario di chirurgia generale, la Grey instaura un rapporto di amore-odio con la specializzanda che la porta a comprendere il valore di quest'ultima. Intanto la vita sentimentale di Meredith, grazie ad un consistente salto temporale, riceve uno scossone quando la donna incontra il Maggiore Will Thorphe. La breve frequentazione con il collega, tuttavia, fa comprendere alla protagonista di non essere ancora pronta ad intraprendere nuove relazioni.
È solo a fine stagione che la Grey comprende di provare qualcosa per Nathan Riggs con il quale trascorre una notte di passione.
La separazione tra April Kepner e Jackson Avery e la nascita di Harriet
L'altra storyline che viene affrontata nella dodicesima stagione di Grey's Anatomy riguarda Jackson ed April. La donna, dopo la morte del figlio Samuel, decide infatti di allontanarsi temporaneamente da Seattle per prestare servizio in Medio Oriente come chirurgo d'urgenza.
Al suo ritorno il marito, profondamente ferito, decide di porre fine al matrimonio. A nulla valgono le proteste di April che alla fine si arrende e firma le carte del divorzio senza comunicare all'ex compagno una sconvolgente notizia: quella della seconda gravidanza. È Arizona Robbins, tradendo la fiducia della migliore amica, a rivelare a Jackson la verità.
L'intromissione di Catherine Avery scatena dunque una causa legale che tuttavia si risolve in un nulla di fatto. A fine stagione April, non senza difficoltà, dà infatti alla luce la piccola Harriet. Nel frattempo Callie Torres, dopo una lunga battaglia legale per l'affido della piccola Sofia, decide di seguire la fidanzata a New York, abbandonando definitivamente il Grey Sloan Memorial Hospital.
Alex Karev chiede a Jo Wilson di sposarlo
Infine, l'edizione 2012/2013 di Grey's Anatomy si focalizza sul rapporto tra Alex Karev e Jo Wilson. Dopo una lunga frequentazione, il migliore amico di Meredith Grey chiede infatti alla fidanzata di sposarlo. La specializzanda, nonostante il profondo amore che la lega al chirurgo pediatrico, decide di declinare la proposta senza dare alcuna motivazione.
Nel finale di stagione, durante le nozze tra Amelia e Owen, Jo rivela ad Andrew DeLuca la verità sulla sua incredibile decisione: Jo non può sposare il compagno per via del suo ex marito violento. Proprio durante la confessione, Alex irrompe nella stanza dove si trovano i due dottori e convinto che lo specializzando stia abusando della sua ragazza lo picchia selvaggiamente.
